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Keywords

ilicifolia, al.,, Maytenus, como, atividade, estudos, para, foram, efeitos, pacientes, estudo, efeito, sobre, ação, espinheira-santa, extrato, resultados, Mart., Carlini, Plantas, taninos, mais, células, Frochtengarten,, contra, estudo,, acordo, pela, 2009, Abr./Jun.

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RESUMO: A Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek, Celastraceae, vem sendo utilizada à muitos anos
na terapêutica clínica, contudo suas propriedades farmacológicas continuam sob estudo. O objetivo
desse trabalho é fornecer subsídios teóricos para o aprimoramento dos estudos, em especial os
Maytenus ilicifolia.
Unitermos: Maytenus ilicifolia, Celastraceae, estudos clínicos, propriedades farmacológicas.
ABSTRACT: : “Review of Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek, Celastraceae. Contribution
to the studies of pharmacological properties”. The Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek,
Celastraceae has been used for many years as a medicine in the therapeutic in Brazil. However, the
pharmacological action still under evaluation by many research centres. The aim of this study is
stablish, based in clinical trials, the real properties of Maytenus ilicifolia.
Keywords: Maytenus ilicifolia, Celastraceae, clinical trials, pharmacological properties.
INTRODUÇÃO
A Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek é conhecida
popularmente como “espinheira-santa”, “cancerosa”,
“cancorosa-de-sete-espinhos” e “maiteno”, dentre outros
nomes (Lorenzi & Matos, 2002; Brandão et al., 2006).
Pertence à família Celastraceae possuindo 55 gêneros e
850 espécies espalhadas nas regiões trópicas e subtrópicas
do mundo. No contexto brasileiro, onde seu crescimento
é nativo a espécie M. ilicifolia é largamente utilizada na
medicina popular (Mossi et al., 2004). O uso medicinal
de M. ilicifolia é datado da década de 20 desde quando se
tem algum registro escrito de sua utilização (Cunha et al.,
2003).
Segundo o uso popular acredita-se que a M.
ilicifolia possa combater várias doenças, dentre as
quais podem-se destacar, gastrites e dispepsias. Possui
ações tônicas, analgésicas, anti-sépticas, cicatrizantes,
diuréticas e laxativas (Coimbra, 1958). Cipriani et al.
erva com ação contra úlcera e gastrite, por meio de seus
estudos. Segundo Carlini & Frochtengarten (1988), os
M. ilicifolia
foram realizados por Aluizio França, professor da
Revista Brasileira de Farmacognosia
Brazilian Journal of Pharmacognosy
19(2B): 650-659, Abr./Jun. 2009 Received 2 June 2008; Accepted 29 November 2008
Revisão da Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek, Celastraceae.
Contribuição ao estudo das propriedades farmacológicas
Ralph Santos-Oliveira,*,1 Simone Coulaud-Cunha,2 Waldeciro Colaço 3
1Instituto de Engenharia Nuclear, Rua Hélio de Almeida 75, Cidade Universitária, Ilha do Fundão,
21041-000 Rio de Janeiro-RJ, Brasil
2Agência Nacional de Vigilância Sanitária, SIA, Trecho 5, Área Especial 57, 71205-050
Brasília-DF, Brasil
3Departamento de Energia Nuclear, Universidade Federal de Pernambuco, Av. Prof. Luiz Freire 1000,
Cidade Universitária, 50740-540 Recife-PE, Brasil
* E-mail: roliveira@ien.gov.br ISSN 0102-695X
Faculdade de Medicina do Paraná, em 1922 que usou a
M. ilicifolia em pacientes portadores de úlcera gástrica e
relatou o sucesso do tratamento. Atualmente há estudos
M. ilicifolia apresenta, também,
atividades antineoplásica e antimicrobiana (Ming et al.,
1998; Pereira et al., 1992). Cipriani et al. (2004) relatam,
ainda a descoberta e caracterização de arabinogalactanas,
polímeros essenciais encontrados nas paredes celulares de
plantas superiores, que possuem atividade imunológica.
Esse fato pode ajudar a explicar a melhora dos quadros
de câncer mediante sua aplicação, já que a maioria, senão
a totalidade das drogas antineoplásicas, apresenta grande
efeito imunossupressor, principalmente quando associadas
como betametasona e dexametasona, prática comum nos
protocolos antineoplásicos. No caso do tratamento de
úlceras e gastrites, pode ser preparada tanto na forma de
emplastros de suas folhas, decocto, por infusão, como na
forma de chás e extratos (Lorenzi & Matos, 2002).
ECOLOGIA
Segundo Magalhães (2004), a M. ilicifolia é
encontrada, predominantemente na região Sul do Brasil, no
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interior de matas nativas e em matas ciliares. Tem preferência
por solos argilosos, porém bem drenados e com alto teor
de matéria orgânica. Apresenta predileção por climas
temperado e subtropical. Um fato importante que deve ser
lembrado refere-se ao espaçamento de plantio, ou seja, à
época de transplante da planta, para que esta permaneça
com seus componentes em concentrações adequadas, sendo
a melhor época para o transplante a primavera. Ele alerta
ainda que a irrigação deve ser frequente, principalmente
até os dois primeiros anos, devendo a planta ser cultivada
preferencialmente à sombra. O não seguimento dessas
na planta, como as relatadas por Radomski & Wisniewski
(1998), que detectaram o aparecimento de grandes
quantidades de taninos nas folhas da M. ilicifolia cultivada
a pleno sol. Portanto, técnicas de plantio padronizadas e
seguras devem ser preconizadas, principalmente quando
se trata de espécies com uso terapêutico, já que alterações
em seu ciclo de plantio podem resultar em alterações nas
concentrações, ou até desaparecimento de constituintes,
dentre eles os que possuem ação terapêutica, ou seja, o
princípio ativo da planta, ou mesmo o aparecimento de
substâncias indesejáveis.
COMPOSIÇÃO QUÍMICA
De acordo com Lima et al. (1969), os primeiros
da Maytenus spp., houve a demonstração da presença de
outros (Coimbra & Da Silva, 1958; Simões, 1986; Carlini
& Frochtengarten, 1988; Pereira et al., 1992; Alonso 1998;
e Coulaud-Cunha et al., 2004; Estevam et al., 2009). A
seus potenciais terapêuticos são bastante conhecidos.
na Maytenus ilicifolia, pode-se citar vários grupos, dentre
eles os terpenos (maitenina, tringenona, isotenginona II,
congorosinas A e B, ácido maitenóico), os triterpenos
(friedelanol e friedelina), óleos essenciais (friedenelol),
taninos, principalmente os gálicos (epicatequina,
epigalocatequina e galato de epigalocatequina), glicolipídeos
(monogalactosildiacilglicerol, digalactosildiacilglicerol,
trigalactosildiacilglicerol, tetragalactosildiacilglicerol e
sulfoquinovosildiacilglicerol) e, por último, os alcalóides
(maiteina, maitanprina e maitensina) (Alonso, 1998;
Carlini & Frochtengarten, 1988; Mendes et al., 2006).
Ohsaki et al. (2004), em pesquisas mais recentes
com M. ilicifolia, descreveram quatro novos triterpenóides,
denominados por eles de maytefolinas A, B e C e uvaol-3cafeato.
PROPRIEDADES
Atividade gástrica
De acordo com alguns estudos (Carlini &
Frochtengerten, 1988, Ming et al., 1998; CoulaudCunha et al. 2004; Carvalho et al., 2008) a M. ilicifolia
apresenta ação contra úlcera péptica e gastrite. CoulaudCunha et al. (2004) relatam que a ação da M. ilicifolia na
úlcera péptica e gastrite envolve mais de um mecanismo
de ação, ainda não conclusivamente elucidados, e não
al. (1993) e por Ming et al. (1998), que tanto os taninos,
principalmente a epigalocatequina, quanto os óleos
essenciais, em especial o fridenelol, são responsáveis
por parte dos efeitos gastroprotetores. Carlini &
Frochtengarten (1988), por sua vez, em estudos realizados
com o abafado da M. ilicifolia relatam que, quanto maior
o tempo do tratamento, maior será a gastroproteção sem,
entretanto, haver alterações no pH. Tal observação pode
M. ilicifolia
em sapos, comprovou que esse possui efeito inibitório
sobre os mediadores H2 da histamina nas células parietais;
esses segundo Gilman (1989), quando estimulados,
causam a ativação da adenililciclase, iniciando uma série
de alterações morfológicas e bioquímicas complexas, que
leva ao aumento da secreção gástrica, funcionando como
um antagonista H2, além de inibir o efeito da gastrina. Foi
demonstrado, ainda, que tanto a epigalocatequina (tanino)
quanto o fridenelol (óleo essencial) são responsáveis por
parte do efeito protetor da mucosa gástrica (Pereira et al.,
1993; Ming et al., 1998).
A atividade antiulcerogênica foi inicialmente
estudada em modelos experimentais, como o da aspirina,
indometacina-padrão, reserpina e imobilização em
baixas temperaturas. Carlini & Frochtengarten (1988)
demonstraram, pelo estudo desses modelos o abafado de
efeito gastroprotetor. Traçando-se um comparativo entre
se bem mais potente que o primeiro, em relação ao efeito
gastroprotetor, apresentando, em alguns casos, atividade
maior que a cimetidina. Souza-Formigoni et al. (1991), em
estudos realizados com a infusão de folhas, tanto por via
oral como via intraperitoneal, utilizando como controles
positivos a ranitidina e a cimetidina, demonstraram que a
M. ilicifolia tem atividade comparável, superior em alguns
casos, com as atividades dos medicamentos-controle.
Mister se faz ressaltar que se observou nesse estudo um
aumento no volume do suco gástrico e efeitos sobre o pH
idênticos ao da cimetidina (Souza-Formigoni et al. 1991).
Estudo realizado, utilizando a fração hexânica bruta da
M. ilicfolia, ou seja, uma fração rica em hidrocarbonetos
e triterpenos, apresentou resultados semelhantes aos
obtidos em estudos anteriores, sendo a fração hexânica
bruta ativa na concentração de 4 mg/kg de acordo com o
modelo utilizado que, neste estudo, foi o da indução pela
indometacina (Faleiros et al., 1992). Ming et al (1998) e
Rev. Bras. Farmacogn.
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Revisão da Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek, Celastraceae. Contribuição ao estudo das propriedades farmacológicas
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a atividade antiulcerogênica deve-se, primordialmente,
aos taninos e derivados da catequina. Estudos posteriores
comprovaram que as ações antiulcerogênica do tanino
e dos derivados da catequina são potencializadas pela
presença dos componentes dos óleos essenciais, friedelina
e fridelol, o que sugere que mais de um componente tem
efeito gastroprotetor. A comprovação do efeito sinérgico
existente entre os componentes da M. ilicifolia foi
corroborada pelos estudos realizados por Queiroga (2000),
que demonstraram que os taninos, quando utilizados
separadamente nos modelos de úlcera induzida por
indometacina, não apresentam atividade.
Carlini & Frochtengarten (1998) relacionaram a
ação da espinheira-santa com sua riqueza em taninos e a
utilizados. Demonstraram ainda, que vários taninos
gálicos, dentre eles a epigalocatequina, inibem a ATPase
de membrana potássio-dependente das células da mucosa
gástrica responsáveis pela secreção de ácido clorídrico
no estômago, esse mecanismo se processa por inibição
competitiva. Estudos posteriores, como o de Murakami et
al. (1992) e Annuk et al. (1999) comprovaram, que há uma
inibição não competitiva, sugerindo dois locais de atuação
distintos. Ainda de acordo com Murakami et al. (1992),
o epigalocatequina-3-galato mostrou-se o composto mais
ativo. Segundo Annuk et al. (1999) através de seus estudos,
há um outro mecanismo de ação, relacionado contra a
Helicobacter pylori, freqüentemente envolvida em quadros
estudos demonstraram que taninos gálicos de diferentes
plantas medicinais possuíam ação bacteriostática contra
a H. pylori in vitro. Tal ação devia-se principalmente à
alteração na permeabilidade da membrana, levando a
perdas de eletrólitos e água. Foi demonstrado, ainda, que
atuavam em relação à adesão da bactéria à mucosa gástrica,
forma impedindo sua ação patogênica.
Em outro estudo, dirigido por Mabe et al.
H. pilori. O mais ativo é o epigalocatequina-3-galato,
cuja CIM (concentração inibitória mínima) foi de 8 µg/
ml. Nesse estudo foi também induzida uma infecção
experimental por H. pylori em roedores Gerbillus. Tanto
uma fração de taninos gálicos e catéquicos quanto a
a infecção, em todos os animais tratados, enquanto ela
dos taninos in vivo. Houve igualmente uma redução
e ulceração, nos animais tratados. Estudos realizados
por Ferreira et al. (1996) demonstraram que o extrato
etanólico exibe atividade semelhante aos bloqueadores
H2 como a cimetidina, inibindo o aumento da produção
de HCl pelas células oxínticas do fundo gástrico, induzido
Rev. Bras. Farmacogn.
Braz. J. Pharmacogn.
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Ralph Santos-Oliveira, Simone Coulaud-Cunha, Waldeciro Colaço
pela histamina. Corroborando estudos anteriores, Iwa
et al (2001), demonstraram que a epigalocatequina-3galato inibiu úlceras de estresse induzidas, em ratos, por
imersão em água fria por tempo prolongado. Esse efeito
foi bloqueado por adição de pró-oxidantes, sugerindo que
a atividade antioxidante da epigalocatequina-3-galato
participa de sua atividade antiulcerosa.
Recentemente, os efeitos antiulcerosos de M.
ilicifolia
na forma de extrato seco produzido por “spray-dryer”
(Bersani-Amado et al. 2000; Gonzales et al., 2001).
Atividade antineoplásica
Em relação à atividade antineoplásica, os primeiros
estudos foram realizados no Instituto de Antibióticos da
Universidade Federal de Pernambuco. Nesses estudos
foram isolados compostos triterpenoídicos com atividade
citotóxica, in vitro, contra células tumorias (Santana et al.,
M. ilicifolia
possui, ainda, atividade antioxidante, com ação quelante
para metais pesados, além de agir sobre diferentes radicais
livres (Ho et al., 1992; Melo et al., 2001).
Em tumores experimentais, o extrato apresentou
atividade inibitória sobre o sarcoma 180, de 87,46% na
dose de 2,2 mg/kg por via intra-peritonial, e a inibição de
58,76% em sarcoma de Yoshida (Santana et al., 1971).
Estudos utilizando maitensina, em testes in vitro, com
diversas linhagens de células neoplásicas, demonstrou
ação em células Leuk-P 138, CA 9KB e V79 (Kupchan,
1972; Kupchan & Karim, 1976). O mecanismo de ação
da maitensina ocorre pela inibição da polimerização da
tubulina, proteína que forma os microtúbulos nas células.
A inibição da formação de microtúbulos interfere na
atividade dos centrômeros, organelas que formam o fuso
acromático durante a divisão celular, impedindo assim
a reprodução de células cancerosas (Alonso, 1998). De
acordo com Zeng (1994), outros triperpenos, além da
maintesina, também exibem atividade citotóxica sobre
linhagens tumorais in vitro, como a friedelina e o friedelol.
Os taninos epigalocatequina e epigalocatequina-3-galato
inibem a incorporação de timidina marcada em células
tumorais gástricas, o que indica uma interferência na sua
capacidade de crescimento. Essas substâncias também
malignas, assim como inibir a transcrição de NF-Kappa-B,
um gene cuja expressão se relaciona com a carcinogênese
(Okabe et al., 1999). Em outro estudo, Yamane et al., (1995)
testaram a epigalocatequina-3-galato e determinaram que
essa inibia a indução de câncer gástrico pela N-metil-Nnitroguanida, em estômagos de ratos. Parte desse efeito foi
atribuído à inibição da ornitina descarboxilase, enzima que
forma radicais nitrila altamente genotóxicos e indutores de
mutação.
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Atividade antimicrobiana
Estudos pioneiros como o de Lima et al. (1969)
já demonstravam que a maitenina exibe forte atividade
antimicrobiana contra várias bactérias Gram positivas.
Tais efeitos foram corroborados com a demonstração que
os extratos das folhas e raízes têm efeito antimicrobiano
para vários patógenos, dentre eles Staphylococcus aureus
e Streptococcus sp.
os taninos gálicos podem inibir o crescimento de bactérias
Taninos derivados da catequina possuem atividade in vivo
e in vitro contra H. pylori (Mabe et al., 1999). De acordo
com Singh & Dubey (2001), a friedelina e o friedelanin vitro sobre
S. aureus, E. coli, e também contra o fungo Aspergillus
niger.
Atividade sobre o Sistema Nervoso Central
Segundo Alonso (1998), o extrato de M. ilicifolia
possui atividade sedativa, que potencializa (efeito
sinérgico) o sono por barbitúricos, em camundongos.
Atividade sobre a espermatogênese
Montanari et al. (1998) desenvolveram estudos
com extratos etanólicos de M. ilicifolia em ratos, para
comprovar seu efeito sobre a espermatogênese. Esse
tipo de estudo possui caráter primordial, uma vez que
os maiores usuários dos produtos à base de M. ilicifolia
como remédio para a gastrite e/ou úlcera, são homens
em idade sexualmente ativa, que passam a desenvolver o
quadro clínico devido ao stress diário. O teste consistiu em
ministrar, intraperitonealmente, 200 mg/kg/dia e 800 mg/
kg/dia de extrato de M. ilicifolia
um com cinco e outro com seis ratos, respectivamente.
Em seguida os testes de microscopia pertinentes aos
procedimentos foram realizados. Os autores concluiram
que não houve alteração na espermatogênese com o uso de
M. ilicifolia.
Atividade antioxidante
Em estudos com M. ilicifolia, Mattei & Carlini
in vitro, para testar a
sua capacidade de inibir o processo de lipoperoxidação. A
atividade foi avaliada em homogenato de cérebros de ratos.
O Q1/2
necessária para diminuir em 50% a oxidação em presença
extrato de M. ilicifolia exerce uma importante atividade
antioxidante, especialmente inibindo a peroxidação
lipídica. Em outro estudo, o extrato de M. ilicifolia exibiu
maior poder antioxidante, contra sulfato de estanho, num
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modelo de mutação de Salmonella. Nesse experimento
o extrato demonstrou capacidade quelante de metais
pesados (Melo et al., 2001). A espinheira-santa possui
cerca de 19% de substâncias polifenólicas, sob forma de
taninos não condensados derivados da catequina (Carlini
& Frochtengarten, 1988). Os derivados da catequina são
potentes antioxidantes (mais potentes que a vitamina C
ou E para inibir a oxidação in vitro), além de exibirem
atividade sobre diferentes radicais livres, tais como o
radical superóxido ou peróxido (Ho et al., 1992). O uso de
derivados da catequina, obtidos em decocto por 30 dias,
causa um aumento da atividade de enzimas antioxidantes
endógenas como a SOD (superóxido dismutase), glutation
peroxidase, glutation redutase e catalase em células de
diversos órgãos (rins, pulmões e intestino) em humanos,
sugerindo uma ação aos níveis celular e sistêmico (Khan
et al., 1992). A atividade antioxidante dos derivados
da catequina é maior sobre o tubo digestivo, inibindo a
lesão de células da mucosa por radicais livres gerados no
processo digestivo, evidenciada num modelo in vitro. Esse
efeito relaciona-se também com uma ação antimutagênica,
protegendo contra agentes genotóxicos como a MeIQX
(3,8-Dimethyl-3H-imidazo[4,5-f]quinoxalin-2-amine) que
pode induzir transformação maligna em células da mucosa
intestinal. Foi evidenciada uma redução da mutagênese
induzida pela epigalocatequina-3-galato no teste de AMES
(Krul et al., 2001).
Outros efeitos
Os triterpenos, em especial a friedelina, possuem
na pata de ratos pela carragenina (Shmizu & Tomoo,
1994). Esses efeitos podem explicar, em parte, a ação
analgésica encontrada por Gonzales et al. (2001) no teste
de compressão da cauda de camundongos. Friedelana e
outros triterpenóides do gênero Maytenus inibem a enzima
aldose redutase; essa atividade é fraca nos compostos
isolados, mas consistente na fração de triterpenos. Essa
enzima é responsável pelo excesso de síntese de sorbitol
em diabéticos, mecanismo implicado em complicações
como a neuropatia periférica dessa doença (Chavez et al.,
1998).
Farmacocinética
O modelo da farmacocinética da espinheira-santa
é estudado por meio de seus taninos não condensados.
Epigalocatequina marcada foi administrada por via oral,
sendo os picos plasmáticos observados 60 min após a
ingestão. Após uma dose de 500 mg/kg foram detectadas
concentrações tissulares de 12,3 mmol no plasma,
48,4 mmol no fígado e 565 mmol no intestino delgado
(Nakagawa & Miyazawa, 1997). Depois da administração
oral de epigalocatequina-3-galato marcada com trítio, a
ratos, cerca de 6% da dose é eliminada na urina e 24%
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nas fezes nas primeiras 24 horas. Uma segunda dose,
dada duas horas após a primeira, eleva em cerca de 4 a
6 vezes a concentração no plasma e em alguns tecidos.
Esses dados sugerem uma meia-vida longa e eliminação
encontrada no rim, cérebro, fígado, pâncreas, intestino
e ossos (Suganuma et al., 1998). Num outro estudo, foi
proteínas do soro. Após uma dose oral, a ratos, mais de
50% da epigalocatequina-3-galato, absorvida ligou-se
proteína plasmática com 74 kdaltons cuja função ainda é
pouco conhecida (Sazuka et al., 1996).
ESTUDOS CLÍNICOS
A espinheira-santa foi submetida a diversas
séries clínicas não controladas na primeira metade do
século passado, conduzidas por vários autores. Se não
reforçar sua larga etnofarmacologia e construir a fama
da planta como medicamento para úlceras e gastrites. Os
estudos farmacológicos e clínicos, feitos a partir de 1988,
possuem resultados concordantes com as experiências
médicas e populares do passado, no tratamento de queixas
no tratamento de úlcera péptica e dispepsia (Costa et al.,
1992).
Úlcera péptica e gastrite
Em 1988 foi realizado um estudo clínico no
tratamento de dispepsia alta. Nesse, um estudo duplo cego,
com 23 pacientes com diagnóstico de dispepsia alta não
ulcerada, treze pacientes receberam, durante 28 dias, duas
de M. ilicifolia e dez pacientes, receberam cápsulas
com placebo (açúcar mascavo). Apenas um paciente
do grupo que recebeu espinheira-santa não terminou
o tratamento contra cinco pacientes do grupo placebo.
placebo, no que diz respeito à sintomatologia dispéptica
global, e principalmente nos sintomas de azia e gastralgia.
Não houve queixas de efeitos colaterais com o uso de,
espinheira-santa (Carlini & Frochtengarten, 1988; Geocze
et al., 1988).
Num segundo estudo, considerando um grupo de
vinte pacientes portadores de úlcera péptica, diagnosticados
endoscopicamente, dez receberam duas cápsulas diárias
receberam placebo (açúcar mascavo). Devido ao número
de desistências (cinco e quatro, respectivamente) e
das cicatrizações de úlceras terem ocorrido também
no grupo placebo, os resultados não se diferenciaram
estatisticamente. Mesmo assim, os pacientes que usaram
o extrato de espinheira-santa tiveram resultados clínicos
e endoscópicos ligeiramente melhores que os que
ensaios clínicos com agentes anti-úlcera, devido à grande
que ocorre em pacientes submetidos a placebo, é
necessário pesquisar um maior número de pacientes que
deverá ser observado por um período de tempo de 4 a
6 meses para que se possa ter uma resposta conclusiva
sobre o efeito cicatrizante da espinheira-santa, já que os
estudos de farmacologia pré-clínica são positivos (Carlini
& Frochtengarten, 1988; Geocze et al., 1988). Outra
razão, que vem sendo apontada por alguns autores para
o insucesso relativo desse estudo, é a dosagem (7,5 mg/
kg ao dia de extrato seco) considerada baixa em relação
aos resultados da farmacologia e à própria dosagem usada
segundo a experiência clínica não controlada dos médicos
do início do século, que indicavam de 25 a 50 mg/kg de
extrato seco ao dia para úlcera péptica (Coimbra, 1994;
Alonso, 1998).
Câncer
Em 1971 foi realizado um estudo clínico para
avaliar as propriedades anticancerígenas do extrato
de espinheira-santa, no Instituto de Antibióticos de
Pernambuco. Nesse estudo, 25 pacientes portadores de
neoplasias em estados avançados e resistentes a outros
quimioterápicos foram tratados com 150 µg/kg/dia e 450
µg/kg/dia de triterpenos extraídos de Maytenus sp. ricos
em maiteina, por via endovenosa. O efeito terapêutico foi
avaliado nos tumores de acordo com critérios propostos
por Karnofsky: pressão sangüínea, pulso, respiração e
condições gerais do paciente foram observadas durante
e após a administração da droga; contagem de hemácias,
hematócrito, concentração de hemoglobina, contagem
global e diferencial dos leucócitos e contagem de plaquetas
foram realizados semanalmente, bem como bilirrubina,
dosagem de proteínas, transaminases, creatinina, glucose,
uréia e fosfatase alcalina, e exame de urina. Foram
exame clínico diário. Os mais objetivos resultados foram
obtidos em quatro pacientes portadores de carcinoma
epidermóide de pilares da amídala ou tonsila, bordo da
base da língua e da laringe. Nesses pacientes houve uma
redução das lesões de cerca de 40 a 60%, por período de 15
a 25 dias, bem como o desaparecimento do sangramento.
acentuada das dores, astenia e da anorexia. Para carcinomas
de útero e de ovário, osteossarcoma e condrossarcom, a não
de carcinoma epidermóide de útero, foram observados
resultados subjetivos positivos, em dois casos. Quanto
Rev. Bras. Farmacogn.
Braz. J. Pharmacogn.
19(2B): Abr./Jun. 2009
Ralph Santos-Oliveira, Simone Coulaud-Cunha, Waldeciro Colaço
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19(2B): Abr./Jun. 2009
Revisão da Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek, Celastraceae. Contribuição ao estudo das propriedades farmacológicas
ao carcinoma de estômago, foi detectada uma melhora de
30% em um dos três casos tratados, com melhora do estado
geral de dois pacientes. No linfoepitelioma com invasão
para a órbita foi observada uma redução de 40% (Santana
et al., 1971).
Numa outra série clínica a maitenina extraída da
Maytenus
com outras substâncias anticancerígenas de origem
natural, em onze pacientes com carcinoma baso-celular
avançado. Todos os pacientes melhoraram clinicamente,
apresentando reduções superiores a 50% do tamanho da
lesão. A maitenina tem pouco potencial de irritação para
a pele, mas sua ação foi considerada lenta. Um aspecto
curioso relatado, pelos autores, é que as lesões continuaram
a regredir por vários dias, mesmo após o uso tópico da
suspensão da maitenina, sugerindo um prolongado efeito
esquecidos por longos anos. Recentemente, contudo, surgiu
um novo interesse no uso de triterpenóides quinometídicos,
em especial da maitenina, como drogas para o tratamento
do câncer, em função de sua baixa toxicidade e capacidade
de potencializar outros quimioterápicos. Os estudos que
estão sendo realizados, entretanto, não foram publicados
porque visam o lançamento de novas drogas pela indústria
farmacêutica (Corsino et al., 2000)
Indicações clínicas
Em consequência dos estudos clínicos realizados
assim como dos aspectos de etnofarmacologia, foi
concedido à “espinheira santa” diversas aplicações na
clínica médica tradicional, particularmente, na dispepsia
alta não ulcerosa, gastrite, ulcera péptica e na constipação
intestinal. Em todas as indicações seu poder digestivo,
são os mais acentuados Costa et al., 1992; Carlini &
Frochtengarten, 1988; Coimbra & Da Silva, 1958).
Efeitos colaterais
Não foram relatadas reações adversas sérias ou
que coloquem em risco a saúde dos pacientes (Carlini
& Frochtengarten, 1988; Alonso, 1998). Um estudo de
tolerância clínica foi feito com sete voluntários saudáveis
que usaram o dobro da dosagem máxima relatada (200
ml a 10%, ao dia) para o decocto de espinheira-santa,
por 14 dias, sem o relato de qualquer efeito adverso ou
sintoma subjetivo (Carlini & Frochtengarten, 1988). Os
estudos feitos com roedores sugerem que M. ilicifolia e
M. aquifolium possuem excelente tolerância terapêutica e
toxicidade muito baixa, afastando a possibilidade de efeitos
tóxicos ou cumulativos, como conseqüência dos fármacos
dessas espécies, mesmo os com atividade anticancerígena
(Alonso, 1998).
Reações adversas
Nos 43 pacientes estudados foram descritas
sensação de boca seca, náusea e gastralgia, em poucos
voluntários, mas com melhora no decorrer do estudo. A
incidência de efeitos adversos foi igual entre os grupos
placebo e tratado, o que sugere que a incidência de efeitos
adversos é muito baixa com a espinheira-santa (Carlini &
Frochtengarten, 1988).
Contra-indicações
Gestação
Em outras partes da América do Sul, a
espinheira-santa é usada no controle de natalidade, como
contraceptivo. De acordo com Montanari & Bevilacqua
(2002), administrando-se uma dose de 1000 mg/kg/dia de
ratas entre o primeiro e o terceiro dias de gravidez (DOP
- day of pregnancy), entre o quarto e o sexto DOP e entre
pré-implantação embrionária, mas não foram observados
efeitos na implantação nem na organogênese, assim como
efeitos teratogênicos. No tocante a atividade estrogênica
do extrato, os resultados sugeriram uma interferência na
assim, a espinheira-santa teria uma atividade contraceptiva,
e não teratogênica. Ressalta-se, entretanto, que a Resolução
SES/RJ no. 1757 de 18 de fevereiro de 2002 contra-indica
(no âmbito do Estado do Rio de Janeiro), em geral, durante
o primeiro trimestre de gestação e lactação o uso interno
de drogas vegetais medicinais, cujos estudos toxicológicos
não estejam concluídos.
Durante a amamentação
Existem indícios que o uso de espinheira-santa
cause redução do leite materno (Vieira & Albuquerque,
1998). No anexo da Resolução SES/RJ no. 1757 de 18 de
fevereiro de 2002 está contra-indicado o uso interno da
espinheira-santa, durante a lactação, com base nos estudos
de Brinker (1998) e Bringel et al. (1976), que demonstraram
redução do leite materno.
Toxicologia pré-clínica aguda
O estudo de toxicologia aguda foi realizado em
Quando administrados por via oral, agudamente, esses
preparados não evidenciaram efeitos tóxicos, pois doses
até 1600 vezes maiores que as utilizadas pelo homem não
não prejudicaram o desempenho no teste do rota-rod, não
potencializaram o tempo de sono do pentabarbital além de
revelarem não possuir efeitos analgésico, anticonvulsivante
656
e neuroléptico. Tais resultados indicam que a espinheirasanta não possui efeito tóxico, quando administrada de
forma aguda, e não possui efeitos depressores do SNC
(Sistema Nervoso Central). A toxicidade dos abafados foi
tal que não foi possível calcular-se a DL50; assim, doses
extremamente elevadas de C800-C1800 (5,4 e 10,8 g/kg) não
revelaram efeito letal mesmo após sete dias de observação
(Carlini & Frochtengarten, 1988). Porém, em outro estudo
realizado, camundongos que receberam a administração
oral de 1360 mg/kg e 2750 mg/kg de Maytenus, doses bem
maiores que as preconizadas clinicamente, apresentaram
aumento da frequência urinária de defecação e piloereção,
não apresentando diferença quando comparados com o
grupo controle. Porém, com a administração intraperitoneal
os resultados foram diferentes, pois se observou
potencialização do tempo de sono induzido por barbitúrico
(Oliveira et al., 1991).
Toxicologia pré-clínica crônica
A toxicologia crônica foi testada em ratos e
camundongos machos que receberam o abafado de M.
ilicifolia por 2 a 3 meses, em doses 20 a 40 vezes maiores
que a dose comumente usada por humanos, e 360 vezes
maiores que a dose comumente administrada a ratos e
camundongos. Os resultados mostraram que não houve
alterações no peso, no comportamento, na temperatura e
nos parâmetros bioquímicos séricos e hematológicos. Os
ratos machos tratados durante dois meses não apresentaram
desenvolveram-se normalmente. Nas fêmeas, o ciclo
menstrual não foi alterado pela administração diária
crônica, bem como a sua capacidade de reprodução. As
proles, nascidas de fêmeas que receberam espinheira-santa
durante toda a gravidez, tinham número e peso iguais
aos das fêmeas-controle. Além disso, não se observou
diferenças no desenvolvimento das proles e não foi
observada a presença de lesões teratogênicas. Também,
não foram detectadas alterações hematológicas nas séries
branca, vermelha e nem no exame anatomo-patológico
das vísceras desses animais (Carlini & Frochtengarten,,
1988).
Toxicologia dos componentes
Em 1971, outra pesquisa aponta a DL50 da
maitenina como sendo 19,39 mg/kg por via intraperitoneal.
Nesse mesmo estudo, a contagem de eritrócitos e leucócitos
foi considerada normal. Os efeitos sobre o intestino isolado
de cobaias e o coração de sapo in situ com 2 mg/ml não
absorção e a excreção urinária não mostraram a presença do
antibiótico (maitenina) até a 4a. hora após a administração
da droga.
arterial e na respiração. Foram evidenciados efeitos
irritantes sobre a pele de ratos nas doses de 10 e de 12
mg/kg quando essas foram injetados por via indradérmica
(Santana et al., 1971).
Tolerância clínica
Foram realizados estudos farmacológicos e
terapêutica da espinheira-santa nos casos de úlcera
péptica e dispepsia e nas doses recomendadas (Costa
et al, 1992). Em estudo clínico realizado em 1971, com
o objetivo de investigar a atividade antineoplásica de
Maytenus sp, 25 pacientes com neoplasias em estados
avançados e resistentes a outros quimioterápicos, foram
tratados com 150 µg/kg/dia a 450 µg/Kg/dia de maiteina
e.v. Entre os efeitos observados, o mais comum foi a
impossibilitando, assim, o uso de doses mais fortes. Em 5%
dos casos observou-se albuminúria, porém sem sintomas
dolorosos renais. No exame bioquímico do sangue não
também, manifestações tóxicas, por parte do fígado, nem
pelo sistema nervoso (Santana et al., 1971).
Posteriormente, em 1988, por meio de um projeto
da Central de Medicamentos (CEME, 1998), a Escola
Paulista de Medicina realizou um estudo de Toxicologia
clínica (Fase I). Foi administrado a sete voluntários sadios,
o abafado de M. ilicifolia, em dosagem correspondente ao
dobro da utilizada comumente na etnofarmacologia, durante
14 dias. Os voluntários foram submetidos a exame físico,
ECG (eletrocardiograma), dosagem bioquímica sérica,
exame de urina, hematologia (séries branca e vermelha)
e responderam a um questionário sobre efeitos colaterais
no início do estudo, antes das ingestões diárias da planta e
após o 1o, 7o e 14o dia do tratamento. Não foram observados
resultados anormais que pudessem ser atribuídos ao uso da
planta, apenas sintomas como boca seca, náusea, gastralgia
em poucos voluntários, com melhora no decorrer do
em ingerir o abafado e não relataram a ocorrência de outros
efeitos colaterais. Os resultados mostraram que o abafado
de espinheira-santa não é tóxico para o ser humano quando
utilizado da forma que é utilizado na medicina popular
(Carlini & Frochtengarten, 1988). Não obstante, de acordo
com os resultados dos estudos clínicos realizados com a
espinheira-santa, em 43 pacientes, não foram observados
efeitos indesejados durante o tratamento por 28 dias, com
santa (Geocze et al., 1988).
Superdosagem
De acordo com Carlini & Frochtengarten (1988)
Rev. Bras. Farmacogn.
Braz. J. Pharmacogn.
19(2B): Abr./Jun. 2009
Ralph Santos-Oliveira, Simone Coulaud-Cunha, Waldeciro Colaço
657Rev. Bras. Farmacogn. Braz. J. Pharmacogn.
19(2B): Abr./Jun. 2009
Revisão da Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek, Celastraceae. Contribuição ao estudo das propriedades farmacológicas
relatos de superdosagem da espinheira-santa. Schvartsman
(1992) entretanto, contrapõe que com doses excessivas, as
plantas ricas em taninos podem causar irritação da mucosa
gástrica e intestinal, gerando cólicas intestinais e diarréia.
Adulterações
No mercado informal é fácil encontrar espinheirasanta à venda. No entanto, pode-se observar, principalmente
nas feiras livres, que a espécie oferecida não é M. ilicifolia
e sim Sorocea bomplandi Bailon (Moraceae), uma das
espécies mais utilizadas na adulteração da espinheirasanta. Essa freqüência fez com que diversos pesquisadores
estudassem a espécie S. bomplandi e, por meio de pesquisas
semelhantes à da M. ilicifolia (Calixto et al., 1993;
Gonzales et al., 2001). No entanto, não existem estudos
estudos que assegurem a falta de toxicidade crônica de S.
bomplandii, o que pode se tornar um risco para as pessoas
que inadvertidamente consomem essa espécie, pensando
se tratar de espinheira-santa. Estudos recentes, já tornam
possível a diferenciação macro e microscópica entre essas
espécies, além da caracterização por marcadores químicos,
o que se torna um potencial aliado para o controle de
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